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华海药业生产过程未遵守GMP规范 公司全部原料药遭遇美欧进口禁令

本文来源于财联社 2018-09-30 15:27:47
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【财联社】(记者 徐红)今年的医药圈可谓巨震连连。而身为国内特色原料药与制剂出口龙头的华海药业(600521.SH)也在28日遭受了来自欧美两大药监机构的双重打击。除了收到FDA的进口禁令外,欧盟亦认定公司GMP不合格而禁止其相关产品出口到欧盟。业内预计此事将对华海药业造成重大影响。

作为华海药业缬沙坦事件的后续,28日晚间,美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)发布了对华海药业的进口禁令警报,并且,此次进口禁令涵盖了公司生产的所有原料药和制剂产品。

FDA表示,此次禁令的颁布是近期对华海药业生产工厂检查后的结果。在公司确定杂质产生的原因并完善其质量体系之前,禁令的颁布可以保护美国国内患者。

FDA同时提醒制药企业,他们有义务去开发和使用合适的方法进行杂质检测,包括变更生产工艺后也是如此。如果企业检测到新的、或者含量水平较高的杂质,他们应该对此作出充分的评估并且采取相应措施,以确保产品对病人是安全的。

祸不单行的是,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)在同一天亦发布公告称,由于华海药业位于浙江临海川南的工厂在缬沙坦生产过程中,并未能够很好地遵守GMP相关规定,因此该生产基地生产的缬沙坦原料药将被禁止进入欧盟。同时,EMA也在考虑对华海药业临海川南工厂生产的其他产品采取行动。

EMA表示,在最近一次的对华海药业的检查中(主要针对缬沙坦车间,检查于9月完成),发现公司存在数个问题,包括不能很好地检测出缬沙坦产品中的杂质物质,包括NDMA、以及另一种可能致癌杂质N-亚硝基二乙胺(NDEA)。

公开资料显示,和NDMA一样,根据2017年世卫组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单,NDEA也是一种2A类致癌物,即“动物致癌证据明确,但人类致癌证据不充分”,是欧洲药品管理局重点检查和排除的基因毒性物质。

今年7月,因检测发现缬沙坦原料药中含可能致癌物质N-二甲基亚硝胺(NDMA),华海药业遭到欧盟EMA及美国FDA调查。随后除了这两个地区外,韩国、加拿大、俄罗斯等国亦相继发布召回公告,而国内同样如此。

据华海药业称,NDMA杂质的产生与公司2012年更改了缬沙坦的生产工艺有关,但该生产工艺获相关部门批准,而此前的检测手段又未能进步到能够检测出NDMA。

值得注意的是,今年8月初,华海药业在缬沙坦杂质风波后接受了FDA现场检查,而FDA则在9月20日发布了对华海药业现场检查的483文件,指出了公司在生产中的11个问题。此外,FDA在今年8月初还发布了两份对华海药业现场检查的483文件,检查时间分别是2016年11月和2017年5月,指出的问题分别为4个和2个,检查结论均为Voluntary Action Indicated (VAI,解释见下文)。

据悉,FDA为保证在美上市的食品药品的安全有效,会经常对生产企业做现场检查,以判断企业研发、生产环节是否合规。而检查结论会分为三个等级,包括1、No Action Indicated(NAI):即零缺陷;2、Voluntary Action Indicated (VAI):检查发现有问题,但不必立马整改;3、Official Action Indicated(OAI):问题严重需立即整改。

对于后两种情况,FDA均会出具483文件指出企业存在的问题。对于VAI的情况,FDA会给企业一定时间(通常是15个工作日)来解释、辩解或给出整改计划,这也是比较常见的情况,很多企业均会遇到;而对于OAI,FDA则可能发出警告信(Warning Letter),并且大概率会伴随进口禁令( Import Alerts),禁止涉事企业药品出口美国,直至警告信解除。

所以,根据28日晚的FDA公告,我们也可以知道,FDA对华海药业8月的检查结果定论为最严重的Official Action Indicated(OAI)。

遭禁令,华海药业或受重创

华海药业此次遭遇美国欧盟的连番打击已引发业内热议。有观点认为,企业拿到483文件之后得到警示函的几率还是比较小的,而华海药业却“中了奖”,这是企业不严格不规范的结果,药品安全关系民生,不管销往何地,品质都不能改变。

不过,也有同情华海药业的人认为,FDA与EMA对华海药业的最新一次检查明显是针对缬沙坦车间,而公司对此早有预见,也会做好充分准备,但从报告中的问题可以看出,此次检查的标准相当严,因此有FDA故意提高标准“挑刺”的可能。

但不管华海药业是咎由自取还是被挑刺,收到全面进口禁令不可避免地将对公司造成重大影响。

长期跟踪华海药业的分析师对财联社记者表示,虽然此前国内也有公司收到过类似的进口禁令,但只是针对个别品种,而此次FDA对华海的禁令是针对公司全部产品,因此严重程度更大。并且,还可能引发连锁反应,如其他国家的跟进以及客户的索赔等。

“总之,这次的事对公司来说会比较严重,并且还可能影响到带量采购。”上述分析师说。

华海药业是国内最早布局制剂出口的企业,出口也一直是公司收入和利润的主要来源。2017年年报显示,报告期内,公司海外营业收入约30亿元,占公司营业总收入的约60%。据了解,美国也是华海药业比较重要的市场,销售额预计在10亿元左右。

与此同时,华海药业也是一致性评价的最大赢家。截止2018年上半年,公司已有10个产品(15个品规)通过国内一致性评价,是目前通过一致性评价最多的企业。目前,国家医保局正大力推动国家层面的带量采购,通过一致性评价的药品将和原研药同台竞价竞争,中标品规可获得试点地区所有公立医疗机构年度用药总量60%~70%的市场,这对于华海药业这种正要大力开拓国内市场的企业来说是比较利好的。

“但如果美国和欧盟都说你公司的产品与生产都有问题的话,那么公众肯定也会存疑,带量采购难免会受到影响。”分析人士说。

从日前网上流传出来的采购清单来看,第一批带量采购的33个产品均为通过一致性评价的产品。而涉及到华海药业的产品有福辛普利钠片(10mg)、赖诺普利片(10mg)、赖诺普利片(5mg)、利培酮片(1mg)、氯沙坦钾片(100mg)、氯沙坦钾片(50mg)、盐酸帕罗西汀片(20mg)等。

对于此次事件,财联社记者亦致电华海药业,公司证券部工作人员表示,假期结束后,公司会发布相关公告,目前无法评论更多。

另外,据有关投资人士称,按照FDA的规程,Warning Letter 与 Import Alert的摘帽取决于问题企业的整改效果与速度,以印度企业和中国企业的经历来看,通常这一过程会持续1.5到2年(比如海正药业2015年得到警告信与进口警示函,公司通过整改2017年摘帽成功)。

“在这1.5到2年的时间里,公司会面临着巨大阵痛期,毕竟目前一大半的销售业绩来自于海外市场,需要立马用国内市场去弥补并不容易。”上述投资人表示。

“长远看,这是对中国医药行业的利好, 制药企业就需要警钟长鸣。缬沙坦事件教训深刻,成熟市场制药行业的高门槛不是白来的,值得国内药企深思。”另有投资人如此点评道。

【作者:徐红】 (编辑:朱沛镕)
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