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产经报道|创新药企出海“顺理成章”,背后蕴含机遇与隐忧

本文来源于财经网 2021-08-17 19:40:20
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段静远/文

从2009年恒瑞医药成为中国首家进行“中美双报”的药企,到2019年,百济神州的创新药泽布替尼首次在美获批上市,如今PD-1几乎全员出海,谁将拔得头筹备受关注,中国创新药企逐渐走出一条“乘风破浪”赴海外上市之路。

越来越多的创新药企走出国门,已然成为制药领域一种“现象级”的景象,CDE数据显示,截至7月19日,中国登记的国际多中心试验已达到1126项,约占全部临床试验数量的8.31%。

但是相较于海外成熟市场,国内制药环境发展尚属早期,诸多现实问题就摆在眼前,如何战略布局多中心临床研发,精准把握各地要求与规则是运筹帷幄,决胜千里的关键因素。“直挂云帆”的背后,个中不易要制药企业自己才明白,有最早出海的药企研发负责人对财经网直言道,现在很多中国药企开始走向海外,但这要下很大的决心,一开始会有很多挫折,一不小心可能就会踩坑,但是仍要爬起来继续战斗。这些过程都是必须要经过的,也是正常的“成长阵痛”,必须经过这个过程才能最终达到你想要的地方。

出海已成浪潮,全球布局倍数级增长

中国企业正在加速扬帆出海的步伐,同时也有越来越多的企业将西方优质的产品快速引入国内,创新药开展全球多中心临床研究是产品的必由之路,国内药企集体“出海”,国内竞争海外化。

根据科睿唯安的数据,2015年时,国内企业仅在海外的14个国家开展临床试验,项目数只有48项,而到了2019 年,中国药企在海外临床试验的布局国家已超过50个,累计项目总数超过340个。另据CDE的数据显示,截至7月19日,中国登记的国际多中心试验已达到1126项,约占全部临床试验数量的8.31%。从2015年至今已然增长了20余倍。

在君实生物CEO李宁看来,国内药企出海“顺理成章”,他认为,“自从我们国家加入了ICH以后,相关部门颁布的基本指导原则与国际接轨,只要想在中国上市,你的临床研究就是按照ICH的标准去执行的,这也就促使企业不可能不国际化,也没有理由不国际化,充分利用研究数据,走出去到有市场的地方。”

而另一个原因则是在集采与医保控费的背景下,国内的市场空间有限,基于现实的支付能力,未来十年药企很难实现爆发性的增长,出海寻找增量,成了许多寻求转型的传统药企与创新药企共同的选择。

“创新药研发成本很高,国内创新医药产业尚属早期成长阶段,如果让药价到了地板价,很难支撑这个产业长期可持续发展,药企出海有一部分原因也是希望打开海外市场,实现全球埋单”,百济神州全球研发负责人汪来对财经网指出。

2009年,恒瑞医药向FDA申请创新药瑞格列汀在美国进行临床实验获得批准,成为中国第一家进行“中美双报”的药企。2019年,百济神州的创新药泽布替尼在美国取得首次上市批准,作为中国自主研发的创新药首次在美国获批,成为国内医药行业一项里程碑式的事件。本月初,德琪医药也宣布,全球首款口服型XPO1抑制剂塞利尼索联合地塞米松的NDA已通过韩国食品医药品安全部(MFDS)优先审评程序批准。越来越多的创新药企走出国门,国内PD-1产品几乎全员出海,谁将拔得头筹备受关注,中国创新药企逐渐走出一条“乘风破浪”赴海外上市之路。

“可以看到的是,总体来说中国和美国的药监部门的标准应该是最高的标准,一般满足了两地的要求,在做其他国家申报的时候应该就会轻松和容易很多了。但仍要注意的是,各地在规则和要求上是存在差别的”,药明康德测试事业部法规事务部负责人郭灿辉在金鸡湖新药领袖峰会上对财经网等在场人士指出。

据国内创新生物药企的研发负责人对财经网透露,目前国内制药企业在全球大三期试验中,有约百分之六七十的病人是在亚太区入组的,而跨国公司多数病人是在欧美入组的。也正因为如此,相较于跨国药企,国内企业的临床试验入组更快,同时费用也会降低。

“尽管过去十年来,国内的成本越来越高,但与北美、欧盟相比,在价格成本上还是具有一定的优势”,德琪医药创始人、董事长兼首席执行官梅建明在此前接受业内媒体采访时也谈到,“但是纯粹在中国做临床试验是不可取,药企想进入欧美市场,药监部门会在评估药物疗效是否与当地的标准一致,这也是为什么我们会在澳大利亚、中国、美国同步做研究的原因。”

制药行业出海成风,表面是“直挂云帆”“乘风破浪”的勇气与魄力,但个中不易要制药企业自己才明白。汪来对财经网直言道,现在很多中国药企开始走向海外,但这要下很大的决心,一开始会有很多挫折,一不小心可能就会踩坑,但是要爬起来继续战斗。这些过程都是必须要经过的,这是正常的growing pain,必须经过阵痛才能最终达到你想要去的地方。

“出海不容易,往往要求药企做全球大三期临床试验,这当中存在多重困难,”他分析道,“国内做的很多me-too是没办法出去的,如果海外已经有标准治疗,必须要做对照,证明是best-in-class,否则是很难走出去的,而且全球大三期试验是非常烧钱的,需要极大的投入,这就要考验药企是否有实力开设试验,另一个考验则在于国际化的理念,相较于国际成熟市场,国内的创新药环境相对初期,如何让中国的药企走向世界,需要花很多功夫研究琢磨。”

风险需把控,多地试验应差异化管理

随着中国加入ICH,规则与国际接轨,且国内市场的利润空间受到限制,走出国门寻求全球买单成为越来越多企业的选择,选择中美双报甚至全球申报的企业不在少数,但相较于海外成熟市场,国内制药环境发展仍属早期,诸多实际问题摆在眼前。

在IQVIA艾昆纬临床项目管理总监谭皓羚的经验来看,目前越来越多的公司选择中美双报,未来还可能会根据适应症的不同,考虑在不同地区的适应人群,申请欧洲、澳洲或更多新兴市场的试验和上市,这就需要了解病人在哪里,我们想找的病人在哪个国家,哪个区域,或是哪个中心,临床实验设计越来越复杂,需要找到特定的病人组群精准定位,这是一个非常大的挑战。

长久以来,药企出海最偏爱的两个区域是美国和澳洲,最近两年,欧洲和新兴市场国家也逐渐成为海外开展临床试验的热门区域。

据谭皓羚透露,很多公司一开始多地申报,其实并没有仔细思考未来要在哪里上市,或者想要拓展到哪个国家的病人群体中,一开始就没有把这些问题考虑进去,之后很难有效地达成最终的目的。

“去海外做一期并不难,往往只需要开设一两家中心,入组病人也相对有限,如果有一个还算靠谱的CRO,这个问题就不会太难。但如果要做注册性的三期临床试验,当海外录入超过一百个病人的时候,那时候就变的不一样,如果没有研究团队做好管控,仅交给海外CRO公司,会存在很大的风险”,汪来向财经网谈到。

他从申报的角度分析指出,如果做一期或二期的临床试验,中国和海外在申报方面没有太大区别,分为三个部分:临床前数据,在细胞、动物、生化的数据,及现有临床数据,还有CMC的数据。在毒理和临床方面,特别是在临床前这个数据的要求方面,中国也不比海外要求低,而中国在CMC上要求也是最严的,如果能够过中国CDE这道门槛,到海外去问题不是特别大。但他指出,三期的关键点在于对照药合理与否,有时候国内对照药和海外对照药并不一样。

“要清楚了解各个国家的标准治疗方式,这可能不只影响到项目的入组,甚至影响到产品未来的上市”,谭皓羚也表达了相同的观点。

多家制药企业负责人在不同场合都有提及,“随着全球三期试验的开展,对于临床试验把控的难度也成倍数级增长”。

有药企人士对财经网谈到,开设三期试验往往要开一百到两百个中心,多于临床中心的管理,与不同国家药监部门的沟通,一个文件要翻译成多种不同的语言,哪怕发药、送药这样的事情也是完全不一样的操作方式。

“我经常看到一种情况,在试验的进行过程中,统计、数据和医学团队的介入度不够,只是在项目结束时才去做报告,最后一分析,发现某个中心有问题,可已经晚了,所有的数据已收集完毕,结果很难改变,这就是企业在临床的管控上出了问题”,科临达康董事长郭东升也曾对媒体谈到。

而这样的问题已然开始浮现,康弘药业核心品种康柏西普“出海”失败的例子已在各种场合不断被提及。康柏西普的海外临床此前已完成1140名受试者的全部入组和所有受试者的36周核心治疗期,今年2月底康弘药业披露业绩快报后,公司还曾透露临床试验进展正常,但在后来却出现了“大量受试者脱落、失访、超窗”,“完全符合的病例已逐步降低到不足入组病例的40%”的情况。

“尽管目前康弘药业国际多中心临床试验失利的原因还没有定论,但是需要反思的是,如何进行临床运营的管理和执行,这是非常重要的”,相关业内人士对财经网指出。同样的,也有临床研发负责人对业内记者表示,如此高的脱落率显示公司可能在这次临床试验的把控和监控上做的不好,要么是康弘药业今年初关于临床试验进度的表态是“有问题”,要么就是康弘药业对于本次临床试验缺乏监管,此前都没有去留意脱落率的问题。

对于企业在临床的管控问题,特别是全球多中心临床试验,在郭东升看来,好的解决办法是成立一个数据监察委员会,周期性地对试验进行评估,在过程中就对它进行控制。

【作者:段静远】 (编辑:段静远)
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