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产经报道|研究与认识更新,临床证据丰富,二甲双胍临床应用专家共识再度更新

本文来源于财经网 2022-08-22 15:37:59
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段静远/文

日前,《二甲双胍临床应用专家共识》启动更新。财经网了解到,2022年版《共识》将从二甲双胍的临床地位与使用时机、作用机制、剂量与临床疗效、特殊 人群用药、安全性、对心血管系统的影响、其他作用等方面分别进行了阐述。

“要让我国临床医生正确认识、合理使用二甲双胍,充分了解二甲双胍的地位和作用,才能真正让患者从中获益”,解放军总医院内分泌科主任母义明谈到。“中国的共识需要更好的考虑我国的实际情况和临床证据,这是此次很大的亮点。”

目前二甲双胍仍是与生活方式并列作为治疗2型糖尿病的一线首选治疗方案,若无禁忌症,

全程保留在治疗方案中。德国默克的格华止是二甲双胍的原研产品,从上市以来,二甲双胍已经在临床上活跃了60多年。在过去60余年的时间里,二甲双胍经历了剂型改良、适应症拓展,甚至是联合用药等多方面的探索。

但是,正如北京大学人民医院内分泌科主任纪立农对财经网指出,糖尿病治疗理念也发生了从“强化降糖”到“降糖目标个体化”再到 “强调多因素综合治疗”的变化,需要基于对患者临床结局的预测来选择更能改善临床结局的治疗方案进行治疗。另一方面,作为承接慢病管理的基层诊疗,更需要提升基层医院的能力建设和人才培养,规范管理、合理治疗。

了解作用机制,合理用药

中国《二甲双胍临床应用专家共识》于2014年首次发表,在2016年、2018 更新,并在2019年发布英文版,时隔四年重新修订。

母义明对财经网解释道,二甲双胍在我国已有30余年临床应用经验,从2005年开始,包括IDF临床指南、ADA与EASD糖尿病管理共识等国际上各大糖尿病临床治疗指南,都将二甲双胍作为2型糖尿病患者的一线治疗药物,并建议二甲双胍在2型糖尿病患者中起始、足量、全程应用。

为何此次要修改呢?母义明表示,每个药物从研发到上市都要经过不断发现不断了解的过程,尤其是作用机制和临床疗效一直得到讨论,随着时间的发展可能会被挖掘出更多作用。二甲双胍是经典的,其真正重要的作用机制是在20年前被发现的,对于二甲双胍的认识不断更新,相关研究和认识在丰富。

近几年,糖尿病治疗理念不断更新,从单纯控制血糖到个体化治疗、全面管理。另一方面,不断涌现出更多新药,包括GLP-1受体激动剂,SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂等新药上市。这个过程中,临床对糖尿病治疗的认识发生了改变,更加重视将临床结局作为重要标准,并且明确了糖尿病合并心血管、肾病等的治疗策略。

“要让我国临床医生正确认识、合理使用二甲双胍,充分了解二甲双胍的地位和作用,才能真正让患者从中获益”,母义明谈到。

据悉,在糖尿病的分型中,其中2型糖尿病占所有糖尿病患病率的90%以上,有研究发现,2型糖尿病患者对于饮食、运动等生活方式干预的依从性较差,而对于口服药物的依从性较高,故2型糖尿病一经诊断即开始使用二甲双胍,其对2型糖尿病患者近期的血糖控制、以及远期的心血管保护都有着非常重要的作用。

德国默克的格华止是二甲双胍的原研产品,于1957年在法国首次上市,1995年引入中国。从上市以来,二甲双胍已经在临床上活跃了60多年。现在,二甲双胍的名字几乎出现在全球所有的糖尿病用药指南,坐实了2型糖尿病一线首选药物的称号。

“默克原研药品格华止在1995年引入中国后,开展了一系列关于二甲双胍针对中国糖尿病患者的临床研究,推动了中国糖尿病领域的发展”,日前,默克中国医药健康心血管代谢市场总监凌宇公开谈到,“通过及早发现糖尿病的症状,相应地调整生活方式,提高疾病防护意识、预防和管理的新方法,高质量且可负担的药物和产品组合,能够大幅降低导致糖尿病并发症的风险。”

实际上,糖尿病治疗的根本目的即是延缓或减少慢性并发症、改善生活质量。随着大型、大量循证医学 证据作为依据出现,糖尿病治疗理念也发生了从“强化降糖”到“降糖目标个体化”再到 “强调多因素综合治疗”的变化。

“目前,具体到临床治疗的实际应用中,能够实现精准治疗的患者比例非常小,一些特殊类型的糖尿病,需要基于基因群组获得更充分的证据,根据成因进行诊断,明确如何可以更好进行治疗”,纪立农对财经网指出。

纪立农举例指出,比如基因突变所导致的1型糖尿病,尽管已经摘掉1型的“帽子”,但临床表现仍未1型,使用经典药物可以维持血糖接近正常,完全不需要使用胰岛素。新诊断的2型糖尿病患者使用二甲双胍,不仅可以显著改善低血糖,还可以改善糖尿病患者的临床结局。“首先需要根据群体研究获得的证据进行预设治疗,精准到出现某些情况后,是单独使用二甲双胍还是联合使用。”

事实上,这也对临床诊疗提出了更高的要求,特别是在基层医院。

“我国对糖尿病防控投入了很多资源,尤其是对基层医院的能力建设和人才培养。通过二甲双胍的集采,尤其解决了基层市场药物的可及性和可负担性的问题,此后更需要规范管理、合理治疗”,纪立农谈到。

探索剂型改良、适应症拓展、联合用药

“患者要改变治疗方案,可以在二甲双胍的基础上加入另外一种药物, 或加入胰岛素,但不要停用二甲双胍。因为二甲双胍单药治疗效果不佳时,与其他药物联合使用依然可以使血糖得到良好的控制,且对心血管功能有益”,母义明指出。

目前已经开展的多项试验,将二甲双胍作为基础用药,联合另一药物,或是口服药或是注射剂,对比单独使用二甲双胍的效果。

财经网注意到,微芯生物此前回复投资者,二甲双胍主要通过降低肝脏葡萄糖合成间接具有部分改善胰岛素抵抗的功能。西格列他钠属于PPAR全激动剂类型,可适度且平衡地激活PPAR三个受体亚型,具有综合调控糖、脂及能量代谢而直接增加多脏器的胰岛素敏感性来改善胰岛素抵抗,二者联用有望在机制上互补,更持久地恢复对胰岛素的敏感性和血糖控制作用,同时,可能还会减少相关的副作用。

此外,华领医药Li Chen等研究人员合作完成Dorzagliatin对2型糖尿病患者二甲双胍附加治疗的3期临床试验,也在《自然—医学》杂志在线发表了成果。研究人员表示,二甲双胍是治疗2型糖尿病(T2D)的一线疗法,它能减少肝脏葡萄糖的产生并降低空腹血浆葡萄糖水平。Dorzagliatin是一种双重作用的口服生物葡萄糖激酶激活剂,同时针对胰腺和肝脏的葡萄糖激酶,可降低T2D患者的餐后血糖。

另一方面,近几年,二甲双胍作为单药也在剂型改良、适应症拓展方面有很多进展。

目前,二甲双胍的剂型有普通片剂、肠溶二甲双胍、二甲双胍缓释片。不同剂型的主要区别在于给药后溶出释放方式不同,普通片剂在胃内崩解释放;肠溶片和胶囊在肠道崩解释放;缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。

与其他剂型相比,缓释片释放慢,与普通片相比效果更稳定,所以对胃肠道反应(包括恶心 呕吐,肠胃不适和腹泻)产生的副作用更少,具有更好的胃肠道耐受性,可提高患者的用药依从性。这也是目前多家企业在二甲双胍剂型改良方面的主要方向。

财经网从德国默克的官网上注意到,对于格华止缓释剂型,公司表示,产品的缓释技术-GSD(GelShield)双相控释系统,可以做到每天一次服药,显著提高患者依从性,减少胃肠道不良反应。

“一方面是剂型改良,满足不同人群的需求,另一方面,随着对二甲双胍的认识和理解加深,也会不断发现二甲双胍的不同作用”,母义明对财经网指出,“目前并非所有作用都已有明确有力的证据,比如改善老年痴呆、治疗肥胖、抗癌等,需要更多证据和研究。”

目前关于二甲双胍的研究层出不穷,据clinicaltrials.gov数据显示,目前已有二甲双胍研究2500项。

事实上,财经网注意到,目前糖尿病治疗药物拓展用于减重的探索在逐渐增多。

诺和诺德的两款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和索马鲁肽,同样具备治疗2型糖尿病和超重/肥胖患者“双重身份”,主要作用于中枢神经系统,调节胰岛素分泌以达到降糖的效果,抑制食欲、延迟餐后的胃排空及增加饱腹感。

而在今年4月,礼来公布了Tirzepatide的Ⅲ期临床试验结果,“72周能减重48斤”,或成为目前通过药物减肥的最佳效果。

在国内市场,多款处于临床试验或NDA阶段的含GLP-1受体激动剂超重/肥胖适应症的在研创新药或仿制药产品,生产企业包括了恒瑞医药、信达生物、华东医药/九源基因、爱美客等。利拉鲁肽的仿制药市场,华东医药进度最快,7月13日,华东医药的利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获国家药监局受理。另外,还有信达生物和礼来共同研发的IBI362属于GLP-1/GCG双重受体激动剂。

“未来,减重治疗领域可能会发生革命性的改变,今年底到明年,随着糖尿病治疗药物拓展适应症,会有越来越多的减重药物上市。此外,生物药在减重领域也有非常重要的潜力和空间”,母义明对财经网指出。

【作者:段静远】 (编辑:段静远)
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